废黜太子
刘祜的阎皇后多年不育，由于此前刘祜已立宫人李氏所生之子刘保为太子。李氏在此以前已被阎皇后鸩杀。阎皇后怕太子即位以后会追究杀母之仇，处心积虑地要将刘保除去。王圣与女儿王永因与太子刘保的乳母王男、厨监邴吉发生争吵而将其置于死地，刘保思念王男，多次叹息。
而阎皇后又与中常侍樊丰串通一气，向刘祜进谗言，说刘保行为过恶，不宜处太子之位。刘祜宠爱阎皇后，于是有了废立之心。而王圣因害死了刘保的乳母王男，担心日后被刘保报复，于是也帮着阎皇后构陷太子刘保。太子的废立要经大臣们讨论，大将军耿宝秉承阎皇后意旨，力主废黜刘保。太常桓焉、廷尉张皓则反驳说：“人生年未满十五，过恶尚未及身，望陛下为太子选德行高操的师傅，辅导以礼义，自然行为有方。”
只是刘祜并不觉悟，于延光三年(公元124年) 废黜了太子刘保，改封为济阴王。这时期官僚集团与宦官的矛盾日益尖锐，以杨震为代表的朝臣多次上疏要求刘祜约束和惩戒飞扬跋扈的宦官，但刘祜总是置之不理。而被揭发的宦官们则乘机诬告，最终杨震被迫自杀。
南游驾崩
延光四年（公元125年），刘祜携同阎皇后和贵戚南下游玩，三月庚申，行抵宛城，忽然得病，身体时冷时热，病势沉重，只好下令回京。三月时到达叶县（今河南省叶县南），这时已呈弥留状态。他想嘱咐后事，已经说不出话来，只能睁眼盯视着皇后，慢慢死于车中，终年三十二岁。皇后不敢对外宣布安帝驾崩的消息，所在上食、问起居与往常一样。
庚午日回到宫中。辛未晚上才发丧。当年葬于恭陵，庙号恭宗，谥号孝安皇帝。初平元年（公元190年）有司奏请刘祜无功德，不宜称宗，请撤除尊号。汉献帝诏令说：“可以”。[
为政举措
政治上
选拔人才永宁元年（公元121年）夏四月，刘祜令百官推举有道之士。延光元年（公元122年）八月己亥，刘祜诏三公、中二千石的高等官员，推举刺史、二千石、令、长、相，从事一年以上至十岁，清白爱利、能赖身率下、防奸理烦、有益于人的人，无拘官簿。刺史举所部，郡国太守、相举墨绶，隐亲悉心，勿取浮华。
废除连坐
东汉时期，政府规定，官员如犯了贪污罪，就会连累儿子一起坐牢。“清河相叔孙光坐臧抵罪，遂增禁锢二世”。这种连坐政策虽然也打击了当时的官场腐败，但也使无辜者受到牵连，很不通情理。于是，到了刘祜建光元年(公元121年)，“居延都尉范复犯臧罪，朝廷欲依光比”。
这时，新上任的太尉刘恺认为：“春秋之义，善善及子孙，恶恶止其身，所以进人于善也。”呼吁政策“人性化”一些，这赢得了其他官员的赞同，一起说服朝廷废除了贪污官员父子连坐的“非人性化”惯例。
戮辱名贤
永宁二年（公元121年）邓太后驾崩后，刘祜便逼迫蔡伦到廷尉问罪，蔡伦耻于受辱，便服毒自尽。不久，有宫人诬陷邓骘已故的弟弟邓悝、邓弘、邓阊与尚书邓访想要废掉安帝而另立平原王刘翼，刘祜听闻后大怒，下令有关部门劾奏邓悝等大逆无道，于是将西平侯邓广德、叶侯邓广宗、西华侯邓忠、阳安侯邓珍、都乡侯邓甫德都废为庶人。邓骘也遭免职，被遣还回封国。
宗族都免官归乡，没收邓骘等人的资财田宅，将邓访及其家属都流放到边郡。由于郡县承旨逼迫，邓广宗和邓忠都自杀。五月，邓骘与邓凤都绝食而死。邓骘的堂弟河南尹邓豹、度辽将军舞阳侯邓遵、将作大匠邓畅都自杀，只有邓广德兄弟因是阎皇后亲属才得以留在京师。
延光三年（公元124年），刘祜东巡泰山期间，太尉杨震稽查到宦官樊丰等人竞相修建宅第，便写奏书上奏刘祜。樊丰等人听说后惶恐万分，便诬陷杨震心怀怨恨。刘祜回宫后，便派人收回杨震的太尉印绶。樊丰还是恨他，又请大将军耿宝上奏说杨震不服罪，刘祜便下令将杨震谴送原籍。
杨震说：“我蒙圣恩居位，痛恨奸臣狡猾而不能诛杀，恶嬖女倾乱而不能禁止，还有什么面目见天下人呢？”于是服毒自尽。
经济
建光元年（公元121年）冬十一月，郡国三十五地震，刘祜便下诏让三公以下的臣子，各上书自陈得失，并派光禄大夫外出巡视，赐死者家属钱，一人两千，免除当年的田租，其中受灾严重的地区，同时免除口赋。
军事屯兵
西域元初六年（公元119年）邓太后派兵恢复了东汉对西域的羁縻统治，然而刘祜亲政后，延光二年（公元123年）北匈奴与西域的车师国联合入侵河西，朝臣有人建议再度关闭玉门关放弃西域，而敦煌太守张珰与廷尉陈忠则主张增兵维持对西域的统治，最终刘祜采纳敦煌太守张珰与廷尉陈忠的建议，任命班勇为西域长史，率刑士五百人，驻扎于西域柳中。
班勇到达西域后，攻克了车师国。讨伐东夷元初五年（公元118年），高句丽与濊貊寇玄菟郡，攻华丽城。建光元年（公元121年）春，幽州刺史冯焕、玄菟太守姚光等，率兵出塞讨击，捕杀了濊貊统帅，获兵马财物。高句丽太祖王便遣使诈降，姚光等人误信，高句丽便暗中派三千人攻玄菟、辽东，焚烧城郭，杀伤二千余人。
刘祜便派三千余骑兵营救，到达时而濊貊人已退去。同年秋，高宫又率领马韩、濊貊数千骑围玄菟。夫余王遣子尉仇台率二万余人，与东汉州郡合力将其讨破，斩首五百余级。
鲜卑反叛
元初六年（公元119年）度辽将军邓遵出塞攻破鲜卑，于是辽西鲜卑首领乌伦、其至鞬率众归降。邓太后驾崩后，刘祜逼死了度辽将军邓遵，于是其至鞬趁机再度反叛，于建光元年（公元121年）侵犯居庸关，杀死云中太守成严与功曹杨穆，继而在马城包围了护乌桓校尉徐常。新一任度辽将军耿夔和幽州刺史在夜间冲破了鲜卑包围圈，解救了护乌桓校尉。然而鲜卑杀害了多个郡太守，意志转盛，控弦数万骑。于延光元年（公元122年）冬，再度寇略雁门、定襄，进攻太原，掠杀百姓。
外交采取
怀柔政策，使高句丽臣服建光元年（公元121年）年底，高句丽太祖王高宫驾崩，他的儿子“遂成”即位。姚光上奏应趁机发兵攻打，而尚书陈忠却认为这是不义之举，应当遣使吊问，并谴责他们之前的罪过，赦免他们而不进行诛杀，招致他们以后从善。刘祜采纳了陈忠的建议，并予以实行，高句丽从此臣服，并于次年（公元122年），高句丽王遂成便归还了汉朝百姓，并到玄菟郡投降。
刘祜便下诏说：“遂成等人，凶暴忤逆无状，应当剁成肉酱，昭示于百姓，幸亏遇上赦令，遂成乞罪请求投降。鲜卑、濊貊连年寇边，驱使劫掠百姓，动以千数，而裁送数十百人，没有归化之心。从今以后，不与县官战斗而主动归附送还生口的人，都给与赎金，每人四十匹缣。